肠道菌群与功能性便秘的研究进展

2020-05-1857

功能性便秘是临床上常见的胃肠道功能性疾病。我国成人慢性便秘的患病率为4%~6% , >60岁的人群患病率可高达22% ,在西方国家发病率约为27% 。便秘一词有多种含义,主要包括排便次数减少( <3次/周)、粪便干硬和排便困难。慢性便秘的病程≥6个月 。功能性便秘的发病机制主要包括以下4种:纤维素、水分摄入不足;肠道平滑肌肌张力降低,蠕动减弱;肠蠕动受机械性阻碍;排便肌群的活动障碍。国内外研究表明,除以上4种始动发病因素外,肠道菌群紊乱可参与慢性便秘的发 生 与 进 展。 “脑 - 肠 - 菌 ”轴 ( BGBA )作为胃肠病学的新概念亦可帮助阐释便秘的发病机制与临床表现。除此之外,肠道微生态制剂作为便秘的辅助治 疗亦有明确的治 疗 效果。本文即从以上几方面对肠道菌群与便秘相关性及其研究进展作一综述。

便秘患者的肠道菌群改变   菌群的研究方法可分为培养法和非培养的分子技术。培养法主要见于早期菌群研究。鉴于肠道菌群的巨大数量和多样性,传统的标准培养技术已不适用 ,因为没有一种培养基适合培养如此多种类的微生物。近年来出现了多种非培养的分子技术方法,包括荧光免疫原位杂交( FISH )、DNA 微阵列、实时定量PCR (qPCR )、变性梯度凝胶电泳(DGGE )、高通量焦磷酸测序 。

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BGBA 与便秘   随着肠道菌群研究的深入,BGBA 的概念应运而生。 BGMA 包括中枢神经系统、神经内分泌 - 神经免疫系统、自主神经系统、肠神经系统和肠道菌群 。中枢神经系统是胃肠道功能调控的高级神经中枢,能够接收内外环境变化时传入的各种刺激,整合后通过自主神经系统和神经内分泌系统的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴将其调控信息传递给肠神经系统,或直接作用于胃肠道效应细胞,从而对胃肠平滑肌、腺体、血管起调节作用。胃肠道腺体、免疫细胞在以上神经调控作用下分泌胃肠激素、细胞因子,改变肠道环境,致使肠道菌群组成及功能变化。肠道菌群的变化又可以反过来引起神经系统和肠功能的改变 。

精神紧张、心理压力大是功能性便秘的病因之一,其机制可由 BGBA概念解释。精神紧张引起交感神经兴奋,从而抑制肠神经系统活动。肠神经系统可分泌抑制性神经递质,如一氧化氮、血管活性肽 ,进而引起胃肠运动减弱、黏膜分泌减少,促使慢传输型便秘的发生。胃肠运动减弱亦可导致肠道菌群繁殖加快、向上移位。细菌代谢产生更多的一氧化氮等抑制性神经递质,加重便秘的进展。另一方面,便秘患者的粪块积滞于结直肠,可引起神经反射性症状,如腹胀、食欲减退、恶心、头晕、疲乏等 ,这些也是肠神经系统反馈至中枢神经系统的体现。

便秘的微生态治 疗   与腹泻的治 疗不同,肠道微生态制剂并不作为便秘的一线治 疗藥物。作为一线治 疗藥物的泻藥包含多种缺陷,如长期应用蒽醌类刺激性泻藥(大黄、番泻叶、芦荟等)可导致一种癌前病变———结肠黑变病。容积性泻藥易导致胃肠胀气,盐类泻剂可导致体内电解质紊乱,润滑性泻剂需肛用而不方便。微生态制剂的不良反应较少,又含有多方面的生理性获益,因此可作为慢性便秘的长期辅助用藥。微生态制剂包括益生菌、益生元、合生元等。新兴的粪便菌群移植治 疗也属于广义的肠道微生态治 疗。

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益生菌是指对宿主有利无害的活菌群或死菌,可以是单一菌株制成,也可以是多种菌的复合制剂 。常用于治 疗便秘的益生菌主要有干酪乳杆菌代田株、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、动物双歧杆菌乳酸亚种、长双歧杆菌、嗜热链球菌等 。广义的益生元还包括纤维补充剂。纤维补充剂被广泛应用于便秘的治 疗。水溶性纤维(果胶、欧车前)起保水的作用,有利于增加粪便的黏稠度,但不影响粪便的量与在结肠中的转运时间。不溶性纤维(纤维素、半纤维素、木质素,几乎无保水作用,但可增加粪便量,且刺激结肠蠕动 。然而,纤维补充剂是作为容积性泻藥使便秘缓解,而不是其“益生”作用。相反,由于其不加选择地刺激肠内各种细菌的生长 ,菌群的发酵和产气会加重便秘型肠易激综合征患者的腹痛、腹胀症状。关于益生元与便秘治 疗的临床研究相当少。 Waitzberg 等 [

37 ] 的研究表明,服用合生元制剂(内含低聚果糖、乳杆菌和双歧杆菌)30天后,患者每周排便次数显著增多、粪便性状总评分显著下降。 2个实验都肯定了合生元制剂不输于益生菌制剂的治  疗 效果。粪便菌群移植是将健康人粪便中的菌群移植到患者胃肠道内,以重建具有正常功能的肠道菌群。作为一个新兴的治 疗方法,粪便菌群移植在复发性艰难梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、肥胖等疾病均取得了可喜的研究成果 。粪便菌群移植在治 疗便秘方面的研究尚少。

结语   相比于炎症性肠病、肠易激综合征等疾病,便秘与肠道菌群的研究数量似乎与其高发病率不符。综合以上论述中所提到的问题,未来的研究可专注于以下几方面:(1 )利用新一代高通量焦磷酸测序法,并扩大样本量,得出信度更高、更加全面的便秘患者肠道菌群的改变图谱,进一步确认低丰度但具有重要功能或特性的菌群的改变,如产甲烷菌的丰度变化;(2 )利用代谢组学研究便秘患者粪便代谢产物的改变,结合微生物学的基础研究,对菌群改变及其致病机制相互验证;(3 )深入探究便秘的分型及继发性便秘对菌群的影响;(4 )使用更大剂量或多种益生菌组合制剂,或与传统泻藥相结合,探究对便秘的治 疗更为有效的方法,进行大样本的随机对照临床试验;(5 )根据菌群变化开发新型益生菌种,开展藥物临床试验。


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